今年1月9日, 复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院/基础医学院的姜世勃教授收到Cell子刊Trends in Immunology（中科院1区，IF=16.8）编辑的邮件，邀请他们写一篇2,000字以内的文章，点评美国俄亥俄州立大学刘善虑教授和德国哥廷根大学Pöhlmann教授在2024年1月8日发表在Cell有关BA.2.86的两篇研究论文和昌平国家实验室曹云龙教授和日本东京大学佐藤圭教授最近发表在Lancet Inf Dis有关JN.1的两篇研究论文。姜世勃/陆路/王欣玲在1月10日完成论文并投稿，1月11日收到编辑的修改意见，1月12日投回修改稿，文章在当天被接受，并在1月31日上线，为该杂志编辑超高的工作效率点赞！
新冠病毒一直在不断地变异，导致新冠疫情绵延不断。例如，2022年在美国、印度、马来西亚和新加坡等国家流行的新冠病毒奥密克戎亚变体XBB，其刺突（S）蛋白中出现40多个氨基酸突变，使得此前获批上市的新冠疫苗和抗体药物几乎完全失效，迫使该变异株迅速向全世界蔓延，因此XBB被人们称为“地狱犬”。
2023年7月，一个新的奥秘克戎亚变体BA.2.86在丹麦和以色列出现，三个月后已经在澳大利亚、英国、法国、加拿大和美国等国家现身。其S蛋白中有60多个氨基酸位点发生突变，且大部分不同于XBB的突变（见下图）。因此，人们惊呼一种可能比“地狱犬”更加凶猛的奇禽怪兽，很可能会引起新一波的新冠大流行。
但正与姜世勃/陆路/王欣玲在去年所预测的那样：“BA.2.86虽然面目狰狞，但并非凶禽猛兽，可能不太会造成全球大流行”（STTT, 8: 439, 2023; https://mp.weixin.qq.com/s/D6Vf8bs7N6SSuw7XMB_kKg）。
然而，令人意外的是在去年8月在法国出现的一个BA.2.86的子代变异株JN.1 只在S蛋白受体结合域（RBD）中出现一个新的突变（L455S），它竟然在短短五个月内蔓延到全世界。
根据美国CDC的报道，JN.1占全部流行毒株的比例从截至2023年10月28日两周时间内的0.5%增加到截至2024年1月6日两周期间内的61.6%（编者注：至2024年1月20日已增加到86%），而BA.2.86和XBB.1.5的百分比似乎保持不变，分别仅为2.8%和0.0%。这些数据表明，JN.1已成为美国的主要流行毒株，将再掀感染潮，成为新冠有史以来的第二高峰（https://mp.weixin.qq.com/s/9Spgt5Ay8yhLWsMap-6zaw）。
因此，新冠病毒就像一个会变脸的戏剧大师，不断地变化脸谱和手中武器，搞得对方眼花缭乱，心神不宁，他才突然掏出L455S致命武器，致对方一剑封喉。为何会出现这样超乎想象的后果？请听专家们娓娓道来。
BA.2.86亚变体与前代BA.2变异株相比，其S蛋白中有超过30个氨基酸发生突变，但其并没有成为优势流行株造成大流行，为什么？
最近发表在《细胞》杂志上的研究表明，BA.2.86表现出显著的抗原漂移，增强的受体亲和力，对肺细胞相对较高的融合率和感染性。
在 BA.2.86的S蛋白中，位于 HR1 区域和病毒 S1/S2 切割位点的 S939F 和 P681R 的突变可能会影响膜融合。S939F突变可以通过与L821和F817形成疏水相互作用来促进病毒与宿主细胞的融合。BA.2.86的S蛋白中V445H和R493Q突变可能通过引入氢键来增强对ACE2受体的亲和力，S蛋白中的其他突变，如N460K、N481K和A484K也可能增强受体亲和力。在人肺腺癌细胞系(Calu-3)中，BA.2.86的感染活性显著高于其前代变异株-BA.2和当时的流行株-XBB.1.5。因此，有人预测“BA.2.86变异株更容易感染肺部，可能导致更严重的疾病”（https://mp.weixin.qq.com/s/to5o3LgYU2wfrZn1qTGvGQ）。
但更多的证据表明，BA.2.86的免疫逃逸能力远不如XBB.1.5。通过分析来自三个队列的血清: 1）接种Moderna二价mRNA疫苗（含有原始新冠毒株和Omicron BA.5变异株的S蛋白抗原）的医护人员; 2）接种3剂单价疫苗的医护人员；3）在XBB.1.5流行期间的突破性感染者（即接种疫苗后被感染）。发现对BA.2.86的中和抗体（Nab）滴度要高于对XBB.1.5和EG.5.1的滴度（表1）。因此，BA.2.86与当时的流行株XBB.1.5和EG.5.1相比表现出较低的免疫逃避能力。由于大多数在BA.2.86发源地的人已经感染或再次感染过了XBB变异株或接种了二价疫苗，BA.2.86对这些人群血清中针对XBB变异株的中和抗体仍然敏感，所以，BA.2.86不能感染更多的人，也就无法成为主要流行毒株并向其它国家蔓延。
表1、不同新冠病毒Omicron亚变体对不同人群血清/血浆中中和抗体的敏感性
JN.1亚变体与其前代BA.2.86亚变体相比，其S蛋白中只有1个氨基酸发生突变，但其很快成为优势流行株并向全世界蔓延，为什么？
与BA.2.86相比，在JN.1 S蛋白中只发现了一个额外的氨基酸突变—L455S。该突变位于受体结合域（RBD）中的受体结合基序（RBM）中，而该基序对于病毒与宿主细胞上的ACE2受体结合至关重要。然而，出乎意料的是与BA.2.86相比，JN.1对ACE2亲和力明显降低，但其感染活性明显升高；JN.1对靶向RBD 的一类、二类和三类中和抗体均显示出明显增强的免疫逃避和耐药性。相对于BA.2.86，JN.1对接种疫苗后在BA.5、BF.7、XBB流行期间的突破性感染者体内的中和抗体也出现耐药性，提示JN.1的S蛋白中的L455S突变使得JN.1成为迄今为止免疫逃避能力最强的Omicron亚变体，从而成为优势流行株，很快地向全世界蔓延。
在抗击传染病的战争中，两个关键问题是：1）如何更好地预测病毒的变异，2）如何开发对现在和未来出现的突变株都有效的广谱疫苗和药物。姜世勃/陆路团队与山西锦波生物联合开发的正在II/III期临床试验中的“通用冠状病毒融合抑制多肽—EK1“可有效地抑制BA.2.86的感染（Cell Discov, 10: 6, 2024）。他们预测EK1对JN.1应该也有效，因为BA.2.86和JN.1的HR1区域（即EK1的靶点）具有完全相同的氨基酸序列，提示EK1可用于治疗和预防BA.2.86、JN.1和其它将来可能出现的奥密克戎亚变体的感染。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.it.2024.01.003.
