结核病（TB）是单一传染源导致死亡的主要原因之一，仍然是一个全球性的公共卫生问题，对人类健康和社会发展构成严重挑战。据世界卫生组织（WHO）最新统计报告，2022 年全球约有四分之一的人口感染了结核分枝杆菌（Mtb），结核病的发病人数达 1060 万，死亡人数达 130 万。然而，现有药物存在疗效差、价格高、毒性大和交叉耐药性等缺点，导致疗程长和患者依从性差。尽管在过去十年中，包括贝达喹啉、利奈唑胺和普托马尼在内的几种新型抗生素已被批准用于耐多药和广泛耐药结核病的治疗，但对这些药物耐药的Mtb变异菌株已被发现。新药的开发和临床验证周期长达数年，而耐药菌的出现通常发生在新抗结核药物上市后的几个月内，因此需要改进结核病的化学治疗方法。
近日，上海市重大传染病和生物安全研究院范小勇团队和上海市公共卫生临床中心胡志东团队在国际学术期刊Biomedicine & Pharmacotherapy (中科院药学一区)上发表了关于天然产物在抗结核宿主导向疗法中的应用的综述论文“Natural products in anti-tuberculosis host-directed therapy”。
鉴于结核病的病情发展主要与宿主的免疫状态有关，人们逐渐认识到，针对细菌的化疗本身可能永远无法彻底根除结核病的病原体——结核分枝杆菌。带有免疫佐剂的宿主导向疗法（HDT）的概念应运而生。HDT 有可能干扰病原体的感染和定植，增强宿主的保护性免疫反应，抑制压倒性的炎症反应，并有助于达到利于治疗效果的平衡状态。然而，目前正在评估的与抗结核化疗相结合的 HDT 药物仍然面临着副作用和高成本带来的困境。天然产物则可弥补这些缺陷，对宿主免疫反应具有温和的调节作用，免疫病理损伤较小，成本低。在这篇研究综述中，我们首先总结了抗结核免疫学的概况和 HDT 的特，重点讨论了开发和实施基于 HDT概念的抗结核天然产物的原理和挑战，简要报告了目前正在临床试验和临床前研究中评估的药物。本综述旨在促进基于宿主靶点的筛选，加快新型结核病药物的发现。
Mtb通过活动性肺结核患者的气溶胶传播。受感染的肺泡巨噬细胞迁移到肺间质后，感染多种单核细胞来源和组织驻留的巨噬细胞、树突状细胞(DC)、中性粒细胞等细胞，形成上皮样细胞，与其他先天免疫细胞协作，进而消除感染的Mtb。同时，当宿主感染Mtb时，未成熟的DC细胞大量增殖并迁移至引流淋巴结。在吞噬抗原后，DC细胞成熟并呈递经过处理的抗原以激活适应性免疫反应。活化后，T细胞迅速发生分裂并大量增殖，分化成若干亚群，这些亚群协同工作以发挥免疫调节作用。如果Mtb突破先天免疫的防御，活化的抗原特异性T细胞和B细胞迁移至感染部位，最终形成肉芽肿，与先天免疫细胞合作控制感染。Mtb与宿主相互作用的后果可能是潜伏感染、活动性结核病或病原体完全清除，但通常伴有残留的组织损伤(图1)。
图 1. Mtb-宿主的相互作用决定了感染和疾病结果
几千年来，宿主和病原微生物的共同进化产生了控制感染结果、决定疾病进展、治疗效果和死亡率的复杂机制。针对结核病的化疗旨在克服细菌高度进化的存活和致病机制。相比之下，HDT靶向宿主的复杂防御，旨在增强保护性免疫反应，抑制压倒性的炎症反应，增强宿主维持体内平衡状态的能力，并提高化学药物治疗的疗效。目前一些在临床上被批准用于治疗多种疾病的药物，包括癌症、抑郁症、骨质疏松症和炎症性疾病，已经被考虑重新用于结核病的治疗。它们可通过多种机制增强宿主对结核病的免疫力并改善免疫病理作用，包括但不限于增强巨噬细胞对细胞内细菌的杀伤、破坏肉芽肿结构、调节细胞介导的免疫反应以及减轻炎症和组织损伤等(图2)，其中一些药物，如依维莫司（晚期肾细胞癌药物）、二甲双胍（降糖药物）和他汀类药物（心血管疾病药物），目前正在进行临床试验(图3)。总之，HDT 与常规抗菌药物相结合的治疗方案在治疗结核病方面已显示出良好的前景。
图2. 正在研究的拟“新用”于结核病治疗的“老药”及其作用机制
图3. 基于HDT概念开发的结核病治疗的“老药新用”药物及其临床试验与临床前研究
由于用于抗结核 HDT 药物的一个主要局限性在于经常出现包括肺损伤等不良反应，且大多数药物在增强宿主对 Mtb防御机制方面只显示出适度的疗效。草药和药用植物在传统医学中历史悠久，在治疗肺结核方面具有独特的优势；它们可单独使用，也可与现有抗生素联合使用，以多成分、多靶点、多途径的方式发挥抗菌作用，具有疗效显著、不良反应少、价格低廉、耐药性低等优点。大量临床和药理研究表明，这些天然产物能提高宿主免疫力和/或避免过度激活，因此作者系统梳理了一些新型抗结核天然产物的来源、分类、结构式和潜在机制及其研究状态(图4)。
图 4.正在研究的抗Mtb天然产物及其化学结构
最后，作者基于抗结核免疫的特点以及当前基于HDT概念的抗结核天然产物研究进展，为天然产物有效应用于结核病免疫治疗提出一些看法: 1）考虑将纳米材料与天然产物相结合，以解决天然产物的生物利用度低，水溶性差等自身问题，为开发抗结核药物提供新思路；2）利用多组学技术和生物信息学分析，探索天然化合物功能和调节免疫系统的分子机制，以更好地研究和开发新型生物活性天然产物；3）更深入、更全面地探索与宿主免疫学影响相关的信号通路；4）寻找一些靶向结核肉芽肿内免疫抑制环境的新型HDT药物可能是实现无菌化抗结核治疗的机会，同时需阐明不同肉芽肿中Mtb感染的原发、维持或清除阶段普遍存在的动态和可变应激源，将有助于我们设计改进天然产物作为抗结核HDT候选药物。
复旦大学2022级硕士研究生黄雪娇同学为本文第一作者，上海市公共卫生临床中心胡志东副研究员和上海市重大传染病和生物安全研究院范小勇研究员为本文通讯作者。论文得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市卫生健康优秀学科带头人等项目的资助。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223018851#sec0025
