近日，上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学附属华山医院感染科张继明教授团队与上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学基础医学院谢幼华教授团队合作，在病毒学权威杂志《Journal of Virology》上发表名为“Intrahepatic homeobox protein MSX-1 is a novel host restriction factor of hepatitis B virus”的研究论文，揭示了肝内MSX1作为乙型肝炎病毒（HBV）的宿主限制因子，可显著抑制HBV转录，进而降低HBV病毒复制与表达水平，或可成为慢乙肝潜在的治疗靶点。
HBV属嗜肝病毒科，含有松弛环状部分双链DNA，其慢性感染可增加肝硬化、肝癌等严重肝病的发病风险，造成了沉重的卫生经济负担。目前HBV与宿主基因之间的相互作用尚未完全揭示，很大程度上阻碍了抗病毒靶点的研发。本研究发现了一个新的HBV宿主限制因子MSX1，可显著抑制病毒复制、转录及蛋白表达水平。
MSX1在转染系统中抑制病毒复制、转录及蛋白表达水平。
由于MSX1抑制病毒RNA的效果十分明显，因此进一步探究MSX1对HBV启动子的影响发现其主要通过抑制EnII/Cp的启动子活性来抑制HBV。EnII是HBV基因组上的增强子，与Cp启动子部分重叠。Cp启动子可驱动转录形成3.5kb前基因组RNA（pgRNA）和3.5kb preC RNA，对病毒的复制和表达至关重要。通过截短突变，MSX1的作用位点被进一步定位至-172~-146位核苷酸，该区域被定义为MSX1 responsive element（MRE）。DNA pulldown实验证明MSX1与MRE之间存在直接的相互作用。
MSX1直接结合并抑制EnII/Cp来抑制HBV
EnII/Cp区域已被报道同多个转录因子相结合，如HNF4α、C/EBP等。本研究通过筛选发现MSX1可与转录因子HNF4α竞争结合于MRE区域，从而阻断HNF4α对HBV的转录促进作用，进而显著抑制病毒转录。
MSX1与HNF4α竞争结合于MRE从而抑制HBV转录。
综上所述，该研究发现了一个新的HBV宿主限制因子MSX1，可通过与HNF4α竞争结合于EnII/Cp区域发挥抑制HBV转录的作用，为慢乙肝治疗提供了新的潜在靶点。复旦大学附属华山医院沈忠良、章申琰、高子翔、余雪平和王瑾瑜为论文共同第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学附属华山医院张继明教授，上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学基础医学院谢幼华教授，复旦大学基础医学院刘晶副教授和复旦大学附属华山医院沈忠良为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1128/jvi.01345-23
