2024年3月13日，上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学基础医学院的姜世勃/陆路/王欣玲团队与上海同济大学的熊利泽/满秋红团队合作在Journal of Infection（影响因子：28.8）上发表了题为“Strong cross immune responses against sarbecoviruses but not merbecoviruses in SARS-CoV-2 BA.5/BF.7-infected individuals with or without inactivated COVID-19 vaccination”的研究论文。
虽然新冠疫情已接近尾声，但出现新的高致病性沙贝克病毒（Sarbecoviruses）包括 SARS-CoV、新冠病毒和SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV），和玛贝克病毒（Merbecoviruses）包括MERS-CoV和MERS相关冠状病毒（MERSr-CoV）的可能性令人担忧（姜世勃注：目前在网上有关Sarbecovirus的中译名有三个：沙贝冠状病毒、沙贝病毒、沙贝克病毒。从音译的角度来看，我觉得“沙贝克病毒”比“沙贝冠状病毒”和“沙贝病毒”更贴切一些。但在网上找不到Merbecovirus的中译名，所以，我建议相应地译成“玛贝克病毒”，欢迎大家批评指正）。
MERS-CoV是迄今为止已知致病性最强的感染人冠状病毒，因为MERS的病死率高达35%。之前我们已多次发文要当心在同时感染新冠病毒 Omicron变异株和MERS-CoV的患者体内可能会因为二者的基因重组而产生一种具有SARS-CoV-2样高传播性和MERS-CoV高致病性的新型冠状病毒（SARS-CoV-3或MERS-CoV-2）。此外，近几年蝙蝠来源的冠状病毒陆续被发现有跨物种传播到人群中的风险，例如SARS相关病毒WIV1（SARSr-CoV-WIV1）、MERS相关病毒NEO-CoV和MjHKU4r-CoV-1等。因此，确定新冠病毒感染者（包括已接种疫苗和未接种疫苗）体内是否具有能够交叉中和SARS-CoV、SARSr-CoV、MERS-CoV、和MERSr-CoV等相关病毒的抗体反应对于评估该人群对未来可能出现的沙贝克病毒和玛贝克病毒是否具有免疫力具有重要的指导意义。
为了回答这个问题，我们首先对沙贝克病毒和玛贝克病毒刺突（S）蛋白的核苷酸序列进行了系统发育分析，结果表明SARSr-CoV-WIV1的确是SARS-CoV的近亲，并与之形成姐妹分支。而MjHKU4r-CoV-1与MERS-CoV的亲缘关系比NEO-CoV与MERS-CoV的亲缘关系要远。然而，经过受体结合域（RBD）序列比对和相似性分析发现，MjHKU4r-CoV-1和MERS-CoV表现出较高的受体结合域相似性，这也解释了为什么它们能使用相同的受体（DPP4）进入宿主细胞。
为了确定BA.5/BF.7感染者对沙贝克病毒和玛贝克病毒的交叉反应性抗体水平，我们收集了61份2022年12月至2023年1月期间在上海市第四人民医院住院的60岁以上老年患者的血清样本。据报道，在此期间，全国医疗机构累计发生在院新冠病毒感染相关死亡病例59,938例，死亡病例平均年龄80.3岁，65岁及以上约占90.1%。在收集的61份血清中，有47份是BA.5/BF.7感染后2周的血清。我们发现该血清确实具有较高的BA.5和BF.7-RBD结合抗体（IgG）的滴度，而且BA.5/BF.7感染血清中针对SARS-CoV和SARSr-CoV-WIV1-RBD结合抗体的滴度均高于未感染个体。同时，BA.5/BF.7感染和未感染血清中针对玛贝克病毒RBD结合抗体的滴度均很低，其中针对MERS-CoV和NEO-CoV(T510F)-RBD的抗体滴度无统计学差异，但感染患者血清中MjHKU4r-CoV-1-RBD结合抗体滴度高于未感染患者。
我们进一步地检测了BA.5/BF.7感染者血清中针对沙贝克病毒和玛贝克病毒假病毒（PsV）的中和抗体水平。与RBD结合抗体的结果相似，BA.5/BF.7感染者血清对BA.5和BF.7假病毒的中和效价较高，然而接种新冠灭活疫苗与未接种疫苗的个体之间没有显著差异。BA.5/BF.7感染的个体血清中含有更多的抗沙贝克病毒的交叉中和抗体，针对SARS-CoV和SARSr-CoV-WIV1 PsV的中和抗体滴度分别是未感染血清的6.6倍和6.8倍。我们意外地发现接种疫苗的个体血清对SARS-CoV和SARSr-CoV-WIV1 PsV的中和抗体滴度分别是未接种疫苗个体血清的2.6倍和5倍，表明灭活疫苗可以提高机体对沙贝克病毒的免疫应答。接下来，我们进一步研究了BA.5/BF.7感染者血清中的抗体能否交叉中和玛贝克病毒的感染。研究发现，BA.5/BF.7感染的免疫个体血清针对MERS-CoV、NEO-CoV (T510F)和MjHKU4r-CoV-1的交叉中和抗体滴度高于未免疫人群血清，但二者之间无显著差异。
综上所述，该研究表明BA.5或BF.7感染者体内已经形成抗击沙贝克病毒感染的交叉免疫反应，而接种灭活疫苗可显著提高交叉中和抗体的水平，但BA.5或BF.7病毒在感染者体内诱导针对玛贝克病毒的交叉中和抗体反应比较低，且接种灭活疫苗并不能明显地提升该交叉中和抗体反应。提示感染过BA.5/BF.7的个体对沙贝克病毒感染可能不太敏感，但对玛贝克病毒的感染可能还是比较敏感。同时，该研究证实了新冠病毒感染者体内存在针对沙贝克病毒和玛贝克病毒的交叉中和抗体，说明该病毒存在有比较保守的交叉中和抗体表位，为采用“以不变应万变”策略来开发广谱抗冠状病毒疫苗提供了灵感。
复旦大学孙禄加博士生和同济大学满秋红教授为本文的共同第一作者，上海市重大传染病和生物安全研究院姜世勃教授和王欣玲青年研究员以及同济大学熊利泽教授为本文的共同通信作者，复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院陆路研究员和复旦大学基础医学院夏帅青年研究员对该项研究也做出了重要的贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jinf.2024.106138.
