冠状病毒的频繁爆发凸显了对能够对抗多种冠状病毒类型的抗病毒药物和疫苗的需求。冠状病毒对人类的反复溢出事件凸显了开发广泛的治疗和预防措施的必要性。
近日，上海交通大学，中国科学院，复旦大学，上海市重大传染病和生物安全研究院等多单位合作，孙兵、谢幼华、徐建青、陆路、丁建平与凌志洋共同通讯在Nature Microbiology（IF=31）在线发表题为“Neutralization mechanism of a human antibody with pan-coronavirus reactivity including SARS-CoV-2”的研究论文，该研究从一名 COVID-19 恢复期患者中分离出一种名为 76E1 的人类抗体，并报告说它对多种 α 和 β 冠状病毒（包括 SARS-CoV-2 变体）具有广泛的中和活性。76E1 还结合来自 γ- 和 δ- 冠状病毒的肽中的表位。76E1 在预防性和治疗性鼠类动物模型中交叉保护免受 SARS-CoV-2 和 HCoV-OC43 感染。
结构和功能研究表明，76E1 靶向刺突蛋白内的独特表位，该表位包含高度保守的 S2' 位点和融合肽。76E1结合的表位在融合前状态下部分埋藏在SARS-CoV-2刺突三聚体的结构中，但在刺突蛋白与ACE2结合时暴露出来。这一观察结果表明，在从融合前到融合后状态的转变过程中，76E1 在刺突三聚体的中间状态与表位结合，从而阻断膜融合和病毒进入。研究人员希望这个可以被 76E1 识别的关键表位的鉴定将指导基于表位的下一代泛冠状病毒疫苗和抗病毒药物的设计。
根据抗原和遗传标准，冠状病毒分为四个属：α-、β-、γ-和δ-冠状病毒。三大高致病性冠状病毒对公众健康造成了威胁：2002-2003 年的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）、2012 年的中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）和2019 年出现的 SARS-CoV-2。由 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行对世界经济和全球健康产生了深远的影响。此外，包括β-冠状病毒HCoV-OC43、HCoV-HKU1和远缘α-冠状病毒HCoV-229E和HCoV-NL63在内的几种常见的流行性人类冠状病毒每年都在传播并引起轻度或中度上呼吸道疾病。冠状病毒对人类的反复溢出事件凸显了开发广泛的治疗和预防措施的必要性。
目前的一个研究重点是 SARS-CoV-2 在传播过程中的突变。在刺突 (S) 蛋白中发现了一系列突变体，这些突变体可能会削弱基于原始 SARS-CoV-2 设计的疫苗或抗体的保护活性。耐药变体的鉴定表明当前疫苗和抗体的应用存在潜在风险。大多数针对 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 的中和抗体靶向 S1 的受体结合域 (RBD)，从而阻断病毒与靶细胞的附着。然而，RBD 抗体通常是病毒特异性的，并构成选择压力，导致新变体的迅速出现。然而，只有少数 RBD 抗体显示出狭窄的交叉反应性，这仅限于 β-冠状病毒属。已发现靶向病毒表面蛋白保守功能域的广泛中和抗体 (bnAbs) 可预防全球流行病毒，如甲型流感病毒 (IAV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。在多种冠状病毒中，S2 亚基比 S1 亚基更保守。S2 抗体（B6 和 S2P6）显示出与 β-冠状病毒的交叉反应性，但未显示与 α-冠状病毒的交叉反应性，正如通过靶向保守的茎螺旋区域所报道的那样，防止 S2 亚基从融合前状态重新折叠到融合后状态，通过抑制膜融合从而阻止病毒进入。
提出的 76E1 中和 SARS-CoV-2 模型（图源自Nature Microbiology ）
在这里，该研究报告了一种人类抗体 76E1，它对来自 α-和 β-冠状病毒的代表性病毒株具有交叉中和作用，甚至对含有来自 γ-和 δ-冠状病毒属的抗体表位的肽具有交叉结合活性。该抗体在小鼠中显示出针对 SARS-CoV-2 和系统发育遥远的 HCoV-OC43 的交叉保护作用。结构和功能分析表明，76E1识别的表位，包括融合肽和S2'位点，在α-、β-、γ-和δ-冠状病毒中高度保守。识别模式也很有趣，因为表位部分隐藏在融合前 S 三聚体的结构中，但可能在受体结合过程中暴露。76E1 可能通过阻断 S2' 切割来抑制膜融合。保守表位的鉴定将指导针对当前和未来新出现的 SARS-CoV-2 变体和其他冠状病毒属的泛冠状病毒疫苗和抗病毒药物的设计。
中科院分子细胞科学卓越创新中心孙晓玉博士后与伊春艳副研究员，复旦大学上海医学院朱园飞博士后、上海市公共卫生临床中心丁龙飞博士、复旦大学上海医学院夏帅青年研究员及中科院分子细胞科学卓越创新中心陈星尘博士后为该论文的共同第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学基础医学院谢幼华研究员与陆路研究员，中科院分子细胞科学卓越创新中心孙兵研究员、丁建平研究员和凌志洋副研究员，复旦大学生物医学研究院徐建青研究员为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-022-01155-3
