乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是全球范围内的重大公共卫生问题。乙肝X蛋白（HBx）作为HBV多功能调节蛋白，在其模板共价闭合环状DNA（cccDNA） 转录、病毒复制和感染及疾病进展中发挥关键作用。因此在慢乙肝感染的背景下，肝内宿主因子如何调控HBx是目前研究热点之一。
近日，上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学附属华山医院感染科张继明教授团队与上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学基础医学院谢幼华教授团队合作，在国际病原学权威期刊PLoS Pathogens上发表题为“Homeobox protein MSX-1 restricts hepatitis B virus by promoting ubiquitin-independent proteasomal degradation of HBx protein”的研究论文，报道了肝内同源框蛋白MSX1可以通过非泛素依赖的蛋白酶体途径降解 HBx。研究团队深入探索了MSX1降解 HBx的机制，揭示了MSX1是一个多功能HBV限制因子，为HBV同宿主相互作用提供新依据。
MSX1在体外和体内降低不同基因型HBx蛋白表达
团队前期研究表明，MSX1可通过直接结合增强子II/核心启动子（EnII/Cp）并抑制其启动子和增强子活性来抑制HBV的基因表达和复制。除了上述调控机制外，MSX1还在转录后水平下调HBx蛋白的稳定性，且不受HBX基因型的影响。进一步证实，MSX1通过非泛素依赖的蛋白酶体途径降解HBx，这一过程依赖于HBx的C末端结构域。
MSX1通过转录激活DNAJA4和CRYAB的表达来促进HBx降解
值得关注的是，MSX1对HBX的降解与MSX1诱导的宿主基因DNAJA4和CRYAB表达上调相关。与MSX1作用相似，DNAJA4和CRYAB都能促进HBx降解并抑制HBV的基因表达和复制。同时发现免疫活动期患者的MSX1、DNAJA4和CRYAB的表达水平高于免疫耐受期患者，提示体内环境中上述基因可能参与抑制HBV。最后，在体内外感染系统中，也证实了过表达MSX1可显著抑制HBV的基因表达和复制。
综上所述，这项研究不仅揭示了MSX1具有抑制HBV的重要生物学功能，也为开发抗病毒疗法提供了新的分子靶点。复旦大学附属华山医院邱倩、王瑾瑜，复旦大学基础医学院贺孜涵、徐慧君为论文共同第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学附属华山医院张继明教授，上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学基础医学院谢幼华教授，复旦大学基础医学院刘晶副教授和复旦大学附属华山医院沈忠良副研究员为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012897
