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姜世勃和陆路团队报道长效HIV-1融合抑制剂

近日，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学基础医学院的姜世勃教授和陆路研究员团队设计了一种长效HIV-1融合抑制剂，可高效抑制多种HIV-1实验室适应毒株、临床分离毒株和耐药性毒株的感染，显著延长融合抑制剂的半衰期，并能长期有效地控制SHIV感染的恒河猴模型的病毒载量在极低水平。该研究获得一种具有更好的药代动力学特征，长效抗HIV-1的候选药物。该研究提供的长效化策略，为解决多肽治疗的高成本和频繁给药问题提供了新的方法和策略。相关研究成果发表在MDPI旗下的《Pharmaceuticals》杂志上，题为“AProtein-Based,Long-ActingHIV-1FusionInhibitorwithanImprovedPharmacokineticProfile”。团队利用拟抗体技术，构建了含有白蛋白结合域拟抗体—FN3的长效HIV融合抑制剂—FN3-linkedT1144(FLT)，可经原核表达系统表达获得大量可溶性蛋白质FLT。研究发现，FLT能有效地抑制HIV-1实验室适应株和临床分离株的感染，在SD大鼠模型上的半衰期可达27小时，比在临床使用的抗HIV多肽药物
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姜世勃&陆路团队报道广谱抗包膜病毒的小分子化合物

近日，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学基础医学院的姜世勃陆路教授团队报道了一系列广谱抗包膜病毒的化合物，其在体外对SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、IAV和EBOV等具有I型包膜蛋白的病毒，以ZIKV为代表的II型包膜病毒以及以VSV为代表的III型包膜病毒具有有效抑制活性。该研究证明了病毒脂质包膜是开发广谱抗包膜病毒抑制剂的有效靶点之一，可能为全球应对现有或未来可能的包膜病毒感染提供了思路。相关研究结果发表在MDPI旗下的《Viruses》杂志上，题为“TheAnalogsofFuranylMethylideneRhodanineExhibitBroad-SpectrumInhibitoryandInactivatingActivitiesagainstEnvelopedViruses,includingSARS-CoV-2andItsVariants”。21世纪以来，SARS-CoV、MERS-CoV、IAV、EBOV、ZIKV和SARS-CoV-2等引起的病毒性传染病暴发，对人类的健康和社会经济造成了严重影响，尤其是目前SARS-CoV-
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应天雷团队报道提高AAV基因治疗疗效的新策略

近日，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学基础医学院的应天雷教授团队通过选择两种模式治疗性蛋白并分别构建了具有不同半衰期的系列分子，利用AAV进行表达并在动物体内进行评价，系统性的证明了延长目的蛋白的半衰期可以显著提高AAV表达蛋白的血清浓度从而提高治疗效果，使得低病毒使用剂量也体现良好的治疗效果。该研究为解决基因治疗的高成本和高剂量毒性问题提供了新的方法和策略。相关研究成果以长文形式在中国工程院院刊《Engineering》发表，题为“Half-lifeExtensionEnhancesDrugEfficacyinAdeno-AssociatedVirusDeliveredGeneTherapy”。基因治疗是目前最火热的治疗领域之一，与传统的蛋白药物相比，其往往通过单次注射就可以在细胞或组织内持久表达治疗性蛋白，从而获得长期疗效。其中，腺相关病毒（adeno-associatedvirus，AAV）因其免疫原性和细胞毒性低、宿主基因组整合频率低等优良特点，是基因治疗首选递送载体，目前已有多款AAV载体的基因治疗药物获批上市。但是，AAV基因治疗需要高剂量给药，治疗费用极
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余宏杰课题组在新冠病毒的基因监测和数据共享领域取得进展

近期，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在新冠病毒的基因监测和数据共享领域取得重要进展。研究结果以“GloballandscapeofSARS-CoV-2genomicsurveillanceanddatasharing”为题，于2022年3月28日在线发表在NatureGenetics（论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01033-y）。新型冠状病毒（Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2）在自然选择和免疫压力下可以发生突变，变异毒株因其传播能力、致病能力和免疫逃逸能力的改变，可能会引起疫情的再次暴发流行。基因监测可以及时捕获SARS-CoV-2的突变和进化，为疫苗毒株和抗病毒药物的评估和重新选择提供科学依据。若基因监测不及时或不完整，则会使得某些变异株隐匿传播，容易造成大规模扩散和变异株的再次变异。自新冠肺炎暴发以来，SARS-CoV-2的基因监测策略受限于监测目标、资源可及性和测序平台等因素在全球各国间存在较大差
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王鹏飞团队揭示新冠奥密克戎变异株对国产疫苗和单克隆抗体的免疫...

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应天雷/洪佳旭团队合作开发新一代高稳定性人工合成抗体药物平台

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陆路/姜世勃团队与港大及中检院合作研发可高效抗击奥密克戎变异...

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应天雷/孙蕾/吴艳玲合作报道可雾化吸入的广谱抗新冠全人源纳米双...

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余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭和疫苗免疫效果领域取得系列进展

近期，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭策略、新冠疫苗保护效力和群体免疫研究领域取得系列进展，3篇文章分别发表在NatureCommunications和BMCMedicine。一、学校关闭策略一直以来，基于症状监测的学校关闭对季节性流感等传染病的控制效果存在争议。2020年下半年，多国新冠肺炎（COVID-19）疫情数据表明，秋季复学可能与COVID-19病例数再次增加以及患者平均年龄降低存在一定联系，但复学期间实施的基于症状监测的学校关闭政策对新冠病毒（SARS-CoV-2）传播的控制效果仍不清楚。当前，随着SARS-CoV-2的不断变异，传播能力和免疫逃逸能力更强的变异株在人群中传播，学校关闭策略是否有效，可否采取其他可替代方案来维持线下复学是亟待解决的关键科学问题。为此，余宏杰课题组联合四川大学和美国印第安纳大学开展了一项模型研究，研究结果以“Model-basedevaluationofalternativereactiveclassclosurestrategiesagainstCOVID-19”为题，于2022年1
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阚海东与陈仁杰课题组研究发现蛋白组学研究揭示臭氧暴露或可引起...

上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学公共卫生学院阚海东与陈仁杰课题组，通过一项随机交叉对照研究，发现臭氧短期暴露对凝血/纤溶系统、脂蛋白代谢、免疫/补体系统产生影响，研究结果以“Ozoneexposureandprothrombosis:Mechanisticinsightsfromarandomizedcontrolledexposuretrial”为题发表在《JournalofHazardousMaterials》杂志上（论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389422001108）。流行病学研究发现，臭氧暴露与心血管系统疾病的死亡和发病相关，但其背后的生物学机制尚不完全明确。既往研究通常采用靶向检测方法，根据以往经验选择几个生物标志物进行分析，以试图探索臭氧健康效应的生物学机制。这种方法往往不能全面地、客观地揭示臭氧相关的分子改变，从而可能造成报告偏倚。与靶向分析方法相比，非靶向的组学技术能无偏检测样本中的各类分子，已成为环境健康领域中探索污染物健康效应机制的有效工具。本研究采用随机
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严大鹏课题组FRK抑制剂D-65495阻断HIV-1的免疫逃逸并拮抗感染

HIV-1非结构蛋白病毒感染因子(Vif)在HIV-1复制中是必不可少的，因为它会降解宿主限制因子APOBEC3G。然而，它是否以及如何调节宿主免疫反应仍有待确定。在这项研究中，研究院双聘PI严大鹏课题组发现Vif抑制I型IFN的产生以促进免疫逃避。HIV-1感染诱导宿主酪氨酸激酶FRK的激活，随后磷酸化Vif的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）并增强Vif与细胞酪氨酸磷酸酶SHP-1之间的相互作用以抑制I型干扰素。然而，FRK抑制剂D-65495可抵消Vif的磷酸化，从而阻断HIV-1的免疫逃逸并拮抗感染。这些发现揭示了一种以前未知的机制，即HIV-1通过含有ITIM的蛋白质逃避抗病毒免疫，从而抑制STING的翻译后修饰。这些结果为开发治疗HIV-1感染的新治疗策略提供了分子基础。原文引用：Wang,Y.,etal.,HIV-1VifsuppressesantiviralimmunitybytargetingSTING.Cellularmolecularimmunology,2022.19(1):p.108-121.
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黄竞荷课题组生成了携带 Omicron、Alpha、Beta等突变体的刺突蛋...

临床研究表明，SARS-CoV-2疫苗具有令人放心的安全性，并成功降低了COVID-19病例以及相关的发病率和死亡率。然而，对免疫反应具有抗性的SARS-CoV-2变体的出现可能会降低当前SARS-CoV-2疫苗的功效。最近，WHO将一种新出现的SARS-CoV-2变体Omicron(B.1.1.529)归类为关注变体(VOC)。与原始的SARS-CoV-2和其他VOC相比，该变体的尖峰上有30多个突变，包括E484A、N501Y、D614G等一些替代物，它们能够增加病毒传播并抵抗中和。此外，从先前感染过SARS-CoV-2的患者中也检测到Omicron变体感染，这表明对先前感染的保护作用降低。研究院双聘PI黄竞荷课题组生成了携带Omicron、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda和Mu突变体的刺突蛋白的假病毒。我们评估了这些变体对先前感染和两剂灭活疫苗(CoronaVac)诱导的中和抗体的敏感性。原文引用：Wang,Y.,etal.,ResistanceofSARS-CoV-2OmicronVarianttoConvalescentandCoronaVacVac
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王鹏飞课题组发现Omicron变体对接种两剂灭活疫苗的个体的血清具...

SARS-CoV-2的大规模和快速传播导致出现了几种关注病毒变体(VOC)，最近的一种是B.1.1.529(Omicron)，它积累了大量的尖峰突变，引发了人们对这种新发现的变体可能会从目前可用的疫苗和治疗性抗体中逃脱的担忧。使用基于VSV的假病毒，研究院双聘PI王鹏飞课题组发现Omicron变体对来自康复者或接种了两剂灭活全病毒疫苗(BBIBP-CorV)的个体的血清具有显著抵抗力。此外，在第三剂后第14天，Omicron的中和抗体滴度降低低于恢复期或仅接种两剂疫苗的个体，这表明同源或异源加强剂可以减少Omicron中和抗体滴度的降低。此外，还测试了一组17种SARS-CoV-2单克隆抗体(mAb)。Omicron可抵抗八种授权/批准的mAb中的七种，以及针对RBD和NTD上不同表位的大多数其他mAb。总而言之，结果表明迫切需要推动加强疫苗接种以对抗新兴的SARS-CoV-2变体。原文引用：Wang,X.,etal.,HomologousorHeterologousBoosterofInactivatedVaccineReducesSARS-CoV-2OmicronVariantEs
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姜世勃/陆路/何纳团队发现mD1.22-DM1可以灭活HIV-1病毒粒子

由于存在潜伏宿主，艾滋病毒/艾滋病无法治愈，因此需要开发能够消除潜伏期逆转剂(LRA)激活的HIV-1病毒粒子和潜伏细胞的抗逆转录病毒药物。研究院双聘PI姜世勃/陆路/何纳团队将小分子毒素DM1与gp120结合蛋白mD1.22（一种突变的CD4结构域I）结合，发现mD1.22-DM1可以灭活HIV-1病毒粒子。通过将mD1.22和gp41NHR特异性抗体D5的单链可变片段(scFv)与35聚体接头连接，设计并构建了双靶向蛋白DL35D。随后，将DM1与DL35D缀合，发现DL35D-DM1可以抑制HIV-1感染，灭活HIV-1病毒粒子，杀死HIV-1感染细胞和LRA重新激活的潜伏细胞，表明这种毒素缀合的双靶向重组作为一种具有HIV功能性治愈潜力的新型抗病毒药物，蛋白质是一种有前途的候选药物。原文引用：Wang,X.,etal.,AToxin-ConjugatedRecombinantProteinTargetinggp120andgp41forInactivatingHIV-1VirionsandKillingLatency-ReversingAgent-ReactivatedLate
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