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陆路/姜世勃团队与港大及中检院合作研发可高效抗击奥密克戎变异...

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应天雷/孙蕾/吴艳玲合作报道可雾化吸入的广谱抗新冠全人源纳米双...

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余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭和疫苗免疫效果领域取得系列进展

近期，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭策略、新冠疫苗保护效力和群体免疫研究领域取得系列进展，3篇文章分别发表在NatureCommunications和BMCMedicine。一、学校关闭策略一直以来，基于症状监测的学校关闭对季节性流感等传染病的控制效果存在争议。2020年下半年，多国新冠肺炎（COVID-19）疫情数据表明，秋季复学可能与COVID-19病例数再次增加以及患者平均年龄降低存在一定联系，但复学期间实施的基于症状监测的学校关闭政策对新冠病毒（SARS-CoV-2）传播的控制效果仍不清楚。当前，随着SARS-CoV-2的不断变异，传播能力和免疫逃逸能力更强的变异株在人群中传播，学校关闭策略是否有效，可否采取其他可替代方案来维持线下复学是亟待解决的关键科学问题。为此，余宏杰课题组联合四川大学和美国印第安纳大学开展了一项模型研究，研究结果以“Model-basedevaluationofalternativereactiveclassclosurestrategiesagainstCOVID-19”为题，于2022年1
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阚海东与陈仁杰课题组研究发现蛋白组学研究揭示臭氧暴露或可引起...

上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学公共卫生学院阚海东与陈仁杰课题组，通过一项随机交叉对照研究，发现臭氧短期暴露对凝血/纤溶系统、脂蛋白代谢、免疫/补体系统产生影响，研究结果以“Ozoneexposureandprothrombosis:Mechanisticinsightsfromarandomizedcontrolledexposuretrial”为题发表在《JournalofHazardousMaterials》杂志上（论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389422001108）。流行病学研究发现，臭氧暴露与心血管系统疾病的死亡和发病相关，但其背后的生物学机制尚不完全明确。既往研究通常采用靶向检测方法，根据以往经验选择几个生物标志物进行分析，以试图探索臭氧健康效应的生物学机制。这种方法往往不能全面地、客观地揭示臭氧相关的分子改变，从而可能造成报告偏倚。与靶向分析方法相比，非靶向的组学技术能无偏检测样本中的各类分子，已成为环境健康领域中探索污染物健康效应机制的有效工具。本研究采用随机
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严大鹏课题组FRK抑制剂D-65495阻断HIV-1的免疫逃逸并拮抗感染

HIV-1非结构蛋白病毒感染因子(Vif)在HIV-1复制中是必不可少的，因为它会降解宿主限制因子APOBEC3G。然而，它是否以及如何调节宿主免疫反应仍有待确定。在这项研究中，研究院双聘PI严大鹏课题组发现Vif抑制I型IFN的产生以促进免疫逃避。HIV-1感染诱导宿主酪氨酸激酶FRK的激活，随后磷酸化Vif的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）并增强Vif与细胞酪氨酸磷酸酶SHP-1之间的相互作用以抑制I型干扰素。然而，FRK抑制剂D-65495可抵消Vif的磷酸化，从而阻断HIV-1的免疫逃逸并拮抗感染。这些发现揭示了一种以前未知的机制，即HIV-1通过含有ITIM的蛋白质逃避抗病毒免疫，从而抑制STING的翻译后修饰。这些结果为开发治疗HIV-1感染的新治疗策略提供了分子基础。原文引用：Wang,Y.,etal.,HIV-1VifsuppressesantiviralimmunitybytargetingSTING.Cellularmolecularimmunology,2022.19(1):p.108-121.
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黄竞荷课题组生成了携带 Omicron、Alpha、Beta等突变体的刺突蛋...

临床研究表明，SARS-CoV-2疫苗具有令人放心的安全性，并成功降低了COVID-19病例以及相关的发病率和死亡率。然而，对免疫反应具有抗性的SARS-CoV-2变体的出现可能会降低当前SARS-CoV-2疫苗的功效。最近，WHO将一种新出现的SARS-CoV-2变体Omicron(B.1.1.529)归类为关注变体(VOC)。与原始的SARS-CoV-2和其他VOC相比，该变体的尖峰上有30多个突变，包括E484A、N501Y、D614G等一些替代物，它们能够增加病毒传播并抵抗中和。此外，从先前感染过SARS-CoV-2的患者中也检测到Omicron变体感染，这表明对先前感染的保护作用降低。研究院双聘PI黄竞荷课题组生成了携带Omicron、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda和Mu突变体的刺突蛋白的假病毒。我们评估了这些变体对先前感染和两剂灭活疫苗(CoronaVac)诱导的中和抗体的敏感性。原文引用：Wang,Y.,etal.,ResistanceofSARS-CoV-2OmicronVarianttoConvalescentandCoronaVacVac
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王鹏飞课题组发现Omicron变体对接种两剂灭活疫苗的个体的血清具...

SARS-CoV-2的大规模和快速传播导致出现了几种关注病毒变体(VOC)，最近的一种是B.1.1.529(Omicron)，它积累了大量的尖峰突变，引发了人们对这种新发现的变体可能会从目前可用的疫苗和治疗性抗体中逃脱的担忧。使用基于VSV的假病毒，研究院双聘PI王鹏飞课题组发现Omicron变体对来自康复者或接种了两剂灭活全病毒疫苗(BBIBP-CorV)的个体的血清具有显著抵抗力。此外，在第三剂后第14天，Omicron的中和抗体滴度降低低于恢复期或仅接种两剂疫苗的个体，这表明同源或异源加强剂可以减少Omicron中和抗体滴度的降低。此外，还测试了一组17种SARS-CoV-2单克隆抗体(mAb)。Omicron可抵抗八种授权/批准的mAb中的七种，以及针对RBD和NTD上不同表位的大多数其他mAb。总而言之，结果表明迫切需要推动加强疫苗接种以对抗新兴的SARS-CoV-2变体。原文引用：Wang,X.,etal.,HomologousorHeterologousBoosterofInactivatedVaccineReducesSARS-CoV-2OmicronVariantEs
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姜世勃/陆路/何纳团队发现mD1.22-DM1可以灭活HIV-1病毒粒子

由于存在潜伏宿主，艾滋病毒/艾滋病无法治愈，因此需要开发能够消除潜伏期逆转剂(LRA)激活的HIV-1病毒粒子和潜伏细胞的抗逆转录病毒药物。研究院双聘PI姜世勃/陆路/何纳团队将小分子毒素DM1与gp120结合蛋白mD1.22（一种突变的CD4结构域I）结合，发现mD1.22-DM1可以灭活HIV-1病毒粒子。通过将mD1.22和gp41NHR特异性抗体D5的单链可变片段(scFv)与35聚体接头连接，设计并构建了双靶向蛋白DL35D。随后，将DM1与DL35D缀合，发现DL35D-DM1可以抑制HIV-1感染，灭活HIV-1病毒粒子，杀死HIV-1感染细胞和LRA重新激活的潜伏细胞，表明这种毒素缀合的双靶向重组作为一种具有HIV功能性治愈潜力的新型抗病毒药物，蛋白质是一种有前途的候选药物。原文引用：Wang,X.,etal.,AToxin-ConjugatedRecombinantProteinTargetinggp120andgp41forInactivatingHIV-1VirionsandKillingLatency-ReversingAgent-ReactivatedLate
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姜世勃/陆路及其合作团队发现一系列化合物可能通过多种机制发挥...

研究院双聘PI姜世勃/陆路及其合作团队报告了一系列证明对人类冠状病毒(HCoV)有效的小分子化合物，例如SARS-CoV-2及其关注的变体(VOC)，包括Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)和Omicron(B.1.1.529)、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43和其他I类病毒融合的病毒蛋白质，例如流感病毒、埃博拉病毒(EBOV)、尼帕病毒(NiV)和拉沙热病毒(LASV)。它们还对以ZIKV为代表的II类包膜病毒和以水疱性口炎病毒(VSV)为代表的III类包膜病毒有效。进一步的研究表明，这些化合物可能通过多种机制发挥抗病毒作用，包括抑制六螺旋束的形成，这是包膜病毒与细胞膜融合的典型特征，和/或靶向病毒膜使细胞失活-无病毒粒子。因此这些化合物有望成为抗SARS-CoV-2和其他包膜病毒的候选药物。原文引用：Pu,J.,etal.,TheAnalogsofFuranylMethylideneRhodanineExhibitBroad-SpectrumInhibitoryandInactivat
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张继明及其合作团队揭示了富含PHH的miR-192-3p促进HBV复制

研究院双聘PI张继明及其合作团队的研究已经揭示了多种组织或细胞特异性或富集的miRNA谱。然而，富含肝细胞类型的miRNA谱及其对HBV复制的影响尚未得到很好的阐明。在这项研究中，原代人肝细胞(PHHs)、枯否细胞(KCs)、肝窦内皮细胞(LSECs)和肝星状细胞(HSCs)从非HBV感染患者的肝脏标本中制备。从纯化的肝细胞miRNA微阵列分析中鉴定出四种富含肝细胞类型的miRNA谱。通过测试11种富含PHH的miRNA对HBV产生的影响，观察到miR-192-3p在肝细胞系中具有最大的前病毒作用。此外，我们进一步发现miR-192-3p通过直接靶向HepG2.2.15细胞中的ZNF143抑制Akt/mTOR信号传导来促进HBV复制和基因表达。总的来说，鉴定了富含四种肝细胞类型的miRNA谱，并揭示了富含PHH的miR-192-3p通过直接靶向肝细胞系中的ZNF143抑制Akt/mTOR信号传导来促进HBV复制。为肝细胞类型丰富的miRNA在与病毒复制和各种肝脏发病机制相互作用中的作用提供了一个特定的视角。原文引用：Li,F.,etal.,Humanhepatocyte-enriche
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姜世勃/陆路团队合成一种抑制剂可以有效抑制SARS-CoV-2及其相关...

研究院双聘PI姜世勃/陆路团队的研究表明，胆固醇结合、肽基泛冠状病毒(CoV)融合抑制剂可以有效抑制人类CoV感染。然而，目前只有棕榈酸（C16）类脂肽类药物经过临床试验，提示开发C16类脂肽类药物是可行的。团队设计并合成了一种C16修饰的泛冠状病毒融合抑制剂EK1-C16，并发现它可以有效抑制SARS-CoV-2及其相关变体(VOC)的感染，包括Omicron和其他人类CoV和蝙蝠SARS相关冠状病毒(SARSr-CoVs)。这些结果表明，EK1-C16可以进一步开发用于临床，以预防和治疗当前流行的MERS-CoV、SARS-CoV-2及其VOC以及任何未来新出现或重新出现的冠状病毒的感染。原文引用：Lan,Q.,etal.,APalmiticAcid-Conjugated,Peptide-Basedpan-CoVFusionInhibitorPotentlyInhibitsInfectionofSARS-CoV-2OmicronandOtherVariantsofConcern.Viruses,2022.14(3):p.549.
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谢幼华课题组揭示了SARS-CoV-2的相互作用宿主受体

宿主细胞受体在确定病毒嗜性和发病机制中起关键作用。然而，除ACE2外，对SARS-CoV-2宿主受体知之甚少。研究院双聘PI谢幼华课题组进行了基因组受体分析，以分别筛选5054种人类膜蛋白，以与SARS-CoV-2衣壳刺突(S)蛋白相互作用。包括ACE2、ASGR1和KREMEN1在内的12种蛋白质被鉴定为具有不同的S结合亲和力和模式。ASGR1或KREMEN1足以让SARS-CoV-2进入，但在体外和体内都不能进入SARS-CoV。研究揭示了SARS-CoV-2的相互作用宿主受体，并将ASGR1和KREMEN1确定为在ACE2非依赖性病毒进入中起重要作用的替代功能受体，从而深入了解SARS-CoV-2的嗜性和发病机制，以及社区资源和潜在的治疗策略，用于进一步的COVID-19调查。原文引用：Gu,Y.,etal.,ReceptomeprofilingidentifiesKREMEN1andASGR1asalternativefunctionalreceptorsofSARS-CoV-2.Cellresearch,2022.32(1):p.24-37.
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陆路/姜世勃团队联合多家单位开发基于新型佐剂的β属冠状病毒B谱...

SARS-CoV-2（新冠病毒）变异株的不断出现给现有的新冠疫苗带来了严峻的挑战。同时，其它潜在的高致病性β属冠状病毒B谱系（β-CoV-B，即Sarbecoviruses），如SARS-CoV以及多种来自于蝙蝠的SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV）也存在将来可能暴发的危险。因此，急需要开发可防控目前流行的SARS-CoV-2及其变异株，和将来可能出现的SARS-CoV-2新变异株、SARS-CoV、SARSr-CoV的β-CoV-B（Sarbecovirus）通用疫苗。2022年1月19日，上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室的陆路/姜世勃团队联合多家单位在CellResearch杂志在线发表了题为“AnovelSTINGAgonist-AdjuvantedPan-SarbecovirusVaccineElicitsPotentandDurableNeutralizingAntibodyandTCellResponsesinMice,RabbitsandNHPs”的研究论文，报道了一种基于新型非核苷酸类STING小分子激动剂为
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张荣/袁正宏/蔡启良团队合作发现SARS-CoV-2刺突蛋白的S1/S2边界...

SARS-CoV-2的全球传播正在构成重大的公共卫生挑战。SARS-CoV-2刺突蛋白的一个特征是在S1/S2亚基切割位点插入多碱基残基。在这里，研究院双聘PI张荣/袁正宏/蔡启良团队合作发现具有完整刺突(Sfull)的病毒优先通过质膜上的融合进入细胞，而具有缺失破坏多碱基S1/S2位点的克隆(Sdel)则利用内体进入途径。使用Sdel作为模型，执行全基因组CRISPR筛选并确定几个内体进入特异性调节因子。来自CRISPR筛选的命中的实验验证表明，调节血管紧张素转换酶2(ACE2)表面表达的宿主因子会影响Sfull病毒的进入。与仓鼠模型中的Sfull相比，Sdel病毒的动物间传播减少了。这些发现突出了SARS-CoV-2刺突蛋白的S1/S2边界在调节病毒进入和传播中的关键作用，并提供了对冠状病毒进入的见解。原文引用：Zhu,Y.,etal.,Agenome-wideCRISPRscreenidentifieshostfactorsthatregulateSARS-CoV-2entry.Naturecommunications,2021.12(1):p.1-11.
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